Paratiroidectomía en pacientes renales crónicos en Argentina: estudios prequirúrgicos, tipos de cirugía, recurrencia y persistencia / Parathyroidectomy in chronic kidney disease patients in Argentina: pre surgical studies, types of surgery, recurrence and persistence

La paratiroidectomía (PTx) es el tratamiento de elección en pacientes con HPT 2º severo, refractario al tratamiento médico. Se cuenta con muy poca información en Argentina de este procedimiento, por lo cual se realizó este estudio. Material y Métodos: Se incluyeron 255 pacientes con PTx entre el año 2003 al 2007 de un registro voluntario. Se evaluaron los estudios de localización prequirúrgicos, de laboratorio de metabolismo fosfocálcico previo y posterior a la cirugía y el tipo de técnica quirúrgica utilizada. Se analizó la persistencia y recidiva del HPT postcirugía. Resultados: La tasa de PTx fue de 2,7/1000 pacientes año. 83% de los pacientes tuvieron ecografía de cuello y 59% Sesta Mibi con Tc 99. Hubo una correlación positiva (p<0.001) entre el número de glándulas detectadas por ecografía y Sesta Mibi. La paratiroidectomía realizada fue: subtotal en 77%, total con autoimplante en 14% y total sin autoimplante en 9%. Hubo descensos significativos de Ca y P, fosfatasa alcalina y PTH (1744 ± 788 pg/ml a 247 ±450 pg/ml; p<0.0001) postcirugía. A los 2,4 ±2,5 meses de la PTx, el 72% de los pacientes tenía PTH <250 pg/ml, 19,8% tenía persistencia y 8,3% había recidivado. De acuerdo al tipo de cirugía la persistencia y recidiva fueron para PTx subtotal 22% y 8,3%, PTx total con implante 11% y 11% y PTx total sin autoimplante 13% y 4% respectivamente. La realización de Sesta Mibi no influyó en los resultados de la PTx. No se observaron diferencias entre los centros en relación con persistencia y recidiva. Conclusiones: La tasa de PTx fue muy baja, la ecografía fue el método de localización prequirúrgico preferido y la PTX subtotal la técnica quirúrgica más utilizada. La PTx fue exitosa en la mayoría de los pacientes y la persistencia y recidiva no estuvieron relacionadas con la técnica.

Parathyroidectomy (PTx) is the selecte treatment for patients with severe secondary hyperparathyroidism, refractory to medical treatment. There is not enough information about this procedure in Argentina, that is the reason why we performed this study. Material and Methods: 255 patients with PTx were included from the year 2003 to 2007 on a voluntary register. Studies of pre-surgical localization, phosphocalcic metabolism laboratories before and after surgery were evaluated, and the type of surgical technique used. The persistence and recurrence of post-surgical hyperparathyroidism was analyzed. Results: The PTx rate was 2,7/1000 patients year. 83% of the patients had neck echography and 59% Sestamibi scans with Tc 99. There was a positive correlation (p<0,001) between the number of detected glands by echography and Sestamibi. The parathyroidectomy performed was: subtotal in 77%, total with self-implant in 14% and total without self-implant in 9%. There were significant falls of Ca and P, Alkaline Phosphatase and PTH (1744±788 pg/ml to 247±450 pg/ml; p<0.0001) post-surgical. 2.4 ±2,5 months after the PTx, 72% of patients had PTH <250 pg/ml, 19,8% had persistence and 8,3% had recurrence. According to the type of surgery, the persistence and recurrence were for subtotal PTx 22% and 8,3%, total PTx with implant 11% and 11%, and total PTx without selfimplant 13% and 4% respectively. The performance of the Sestamibi scan did not affect the PTx results. No noticeable differences were observed among the centers for persistence and recurrence. Conclusions: The PTx rate was very low, echography was the preferred method of pre-surgical localization, and subtotal PTx was the most used surgical technique. PTx was successful in most of the patients, and persistence and recurrence were not related to the technique.

Hipovitaminosis D en pacientes hemodiálizados (HD): factores relacionados e influencia sobre la fuerza muscular / Hypovitaminosis D in patients on hemodialysis (HD): related factors and influence on muscle strength

Introducción: La deficiencia de 25 (OH) vitamina D es una alteración prevalente en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) , sin embargo en nuestro medio no es medida de manera rutinaria y por ende no suele hacerse reposición vitamínica. Nuestro objetivo fue determinar la prevalencia y los factores relacionados a deficiencia de 25 (OH) D en pacientes con ERC en hemodiálisis (HD), particularmente la relación con la función y masa muscular. Métodos: Efectuamos un estudio prospectivo, multicéntrico, en pacientes adultos en HD crónica que no estuvieran recibiendo ningún derivado de la vitamina D. Se midieron en sangre los niveles de 25(OH) D, Hemoglobina, PCR, Albúmina, Ca, P, FAL, PTHi. Se realizó la medición de la fuerza del puño con dinamómetro, y la prueba de sentado-parado. Se aplicó el índice de Karnofsky para clasificar el estado funcional., Se realizó una bioimpedanciometría (BCM; Frese nius Medical Care) en aquellos pacientes sin, contraindicación. Resultados: Se incluyeron 138 pacientes. La 25(OH) vitamina fue de 20.43 ± 10.5 ng/ml, la prevalencia de insuficiencia /defi ciencia 87% (37% con menos de 15 ng/ml). Las concentraciones de vitamina D/deficiencia mostraron correlación/relación significativa con la edad, la presencia de diabetes, los niveles de hemoglobina y albúmina, la fuerza y la masa muscular y la clase funcional (p<0.05) . Conclusión: Alta prevalencia de hipovitaminosis D en pacientes hemodializados particularmente gerontes y diabéticos. Esto estaría relacionado con la desnutrición, anemia, clase funcional y la fuerza/masa muscular de los pacientes, estos últimos dos factores no reportados hasta ahora. Todos estos factores deben ser considerados al momento de la sustitución vitamínica y en la evaluación de la efectividad de la misma.

Background: 25 (OH) vitamin D deficiency is a prevailing alteration in patients with chronic kidney disease (CKD); however, in our environment, it is not routinely measured and, therefore, vitamin replacement is unusual. Our purpose was assessing the prevalence of and the factors related to 25 (OH) vitamin D deficiency in patientswith CKD in hemodialysis (HD), especially the relation to function and muscle mass. Methods: We conducted a prospective, multicenter study in adult patients on chronic HD who were not receiving any vitamin D derivative. Blood levels of 25 (OH) D, Hemoglobin, CRP, Albumin, Ca,P, ALP and PTHi were measured. The handgrip strength was measured with a dynamometer and the sitting-rising test was carried out. A bioimpedance analysis (BCM; Fresenius Medical Care) was conducted in the patients who had no contraindications. Results: 138 patients were included. The levels of 25 (OH) vitamin D were 20.43±10.5 ng/ml; the insufficiency/deficiency had 87% prevalence (and 37% prevalence with less than 15 ng/ml). Vitamin D concentrations/ deficiency showed a significant correlation with/ relation to age, diabetes, hemoglobin and albumin levels, muscle strength and mass, and functional class (p<0.05). Conclusion: High prevalence of hypovitaminosis D in patients on hemodialysis, particularly in the elderly and in patients with diabetes. This should be related to undernutrition, anemia, the functional class and the muscle strength/mass of patients, the latter two being unreported factors until now. All these factors should be considered when vitamin replacement is conducted and when its effectiveness is assessed.

Regulacin de la mineralizacin sea por factores inorgnicos y peptdicos / Regulation of Bone Mineralization by inorganic and peptide factors

La mineralizacin ortotpica comienza con la produccin de las vesculas de matriz, por brotacin polarizada de la superficie de condrocitos, osteoblastos y odontoblastos. Esta transcurre en dos etapas. La primera es la formacin de cristales de hidroxiapatita dentro de las vesculas de matriz, seguido por la propagacin de la hidroxiapatita a travs de la membrana de la vescula dentro de la matriz extracelular. En la regulacin de la mineralizacin ortotpica, aparte de las clulas tejido especficas, intervienen un gran nmero de enzimas, factores inorgnicos y peptdicos, que tienen complejas interacciones. Para que la mineralizacin normal contine se necesita un ajustado balance entre los niveles de fosfato inorgnico (Pi) y de pirofosfato inorgnico (PPi) extracelular. El PPi antagoniza la habilidad del Pi para cristalizar con el calcio y formar hidroxiapatita y por lo tanto suprime su propagacin. Se han identificado tres molculas reguladoras centrales de los niveles extracelulares de PPi: la fosfatasa alcalina tejido-no especfica (TNAP), que hidroliza el PPi, la nucletido pirofosfato fosfodiesterasa 1 (NPP1), que genera PPi de nuclesidos trifosfato y la protena transmembrana de mltiples-pasos ANK, que media la transferencia intracelular al extracelular de PPi. A su vez existen dos protenas SIBLING llamadas DMP1 y MEPE reguladoras de la mineralizacin. La expresin de DMP1 por el osteocito se induce en forma marcada en respuesta a la carga mecnica incrementando la mineralizacin sea. La protena MEPE contiene un motivo peptdico proteasa resistente llamado ASARM, que se cree es un candidato a ser un inhibidor de la mineralizacin (minhibina). La osteropontina es otro inhibidor de la mineralizacin en su forma fosforilada y su secrecin est marcadamente reducida en los ratones "knockout" para NPP1. Los datos actuales parecen sostener la hiptesis que estas molculas podran ser las transductoras del "strain" seo y participar en la regulacin de la mineralizacin del espacio osteoctico perilacunar.

Orthotopic mineralization begins with the production of matrix vesicles that are produced by polarized budding of the surface of condrocytes, osteoblasts and odontoblasts. It occurs in two steps: The first one is the formation of hydroxiapatite crystals within the matrix vesicles, followed by the propagation of the hydroxiapatite crystals through the membrane vesicle into the extra cellular matrix. In the regulation of orthotopic mineralization, apart from tissue-specific cells, a great number of enzymes, inorganic and peptide factors participate, that have complex interactions among them. Inorganic pyrophosphate (PPi) antagonizes the ability of phosphate (Pi) to crystallize with calcium and to form hydroxiapatite, thus suppressing its propagation. For the normal mineralization to continue, an adjusted balance of the extra cellular Pi and PPi levels is needed. Three molecules have been identified that have a central role in the regulation of extra cellular PPi levels: tissue non-specific alkaline phosphatase (TNAP), which hydrolyzes PPi, the nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 (NPP1), which generates PPi from triphosphate nucleosides, and the multiple-steps transmembrane protein ANK which transfers PPi from the intracellular to the extracellular compartment. There are, in turn, two SIBLING proteins called DMP1 and MEPE that regulate mineralization. The expression of DMP1 by the osteocyte is dramatically induced in response to mechanical loading increasing bone mineralization. MEPE protein contains a protease resistant motif called ASARM, which is believed to be the candidate for the mineralization inhibitor (minhibin). Osteopontin is another mineralization inhibitor in its phosphorilated form and its secretion is markedly reduced in knockout mice for NPP1. Present data seem to support the hypothesis that these molecules could be the translators of bone strain and participate in the regulation of mineralization of the perilacunar osteocytic space.

El eje hueso-riñón en el control del fósforo sérico y la mineralización ósea / Bone-Kidney axis in the control of serum phosphorus and bone mineralization

El eje hueso-riñón ha sido pensado como un mecanismo por el cual el esqueleto se comunica con el riñón para coordinar la mineralización de la matriz extracelular ósea con el manejo renal del fosfato. Osteoblastos /osteocitos están bien preparados para coordinar las homeostasis sistémica de fósforo y la mineralización ósea, ya que ellos expresan todos los componentes implicados en un posible eje hueso-riñón, incluyendo al PHEX, FGF-23, MEPE, y DMP1. Los efectos autocrinos de proteínas de la familia SIBLING como MEPE y DMP1 sobre los osteoblastos podrían regular la producción de proteínas de matriz extracelular que intervienen en la mineralización. El riñón provee uno de los efectores de este eje que regula el balance de fosfato a través de la expresión apical de los cotransportadores sodio/fosfato NaPi-IIa y NaPi-IIc en el túbulo proximal. Central en este eje es el FGF-23, producido por los osteoblastos que tiene acciones fosfatúricas sobre el riñón. Cuando se descubrió que el FGF23, la primera fosfatonina era de origen osteoblástico/osteocitico, quedó establecido el eje hueso-riñón. Probar definitivamente la existencia de este eje hueso-riñón y definir exactamente su rol fisiológico requerirá de investigaciones adicionales

The bone-kidney axis has been thought as a mechanism for the skeleton to communicate with the kidney to coordinate the mineralization of extracelular matrix with the renal handling of phosphate. Osteoblasts / osteocytes are well suited for coordinating systemic phosphate homeostasis and mineralization, since they express all of the implicated components of a possible bone-kidney axis, including PHEX, FGF-23, MEPE, and DMP1. In addition, autocrine effects of SIBLING proteins as MEPE and DMP1 on osteoblasts could regulate the production of ECM proteins that regulate mineralization. The kidney provides one of the effectors of the axis that regulates phosphate balance through the apical expression of NaPi-IIa and NaPi-IIc in proximal tubules. Central in this axis is FGF-23, produced by osteoblasts that has phosphaturic actions on the kidney. When FGF23, the first phosphatonin, was discovered to be of osteoblastic/osteocyte origin, the bone kidney axis was established. Proving the existence of this bone-kidney axis and defining its physiological role will require additional investigations

Distintas formas de presentación clínica de un raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante por mutación del factor de crecimiento fibroblástico 23 en una familia / Different forms of clinical presentation of an autosomal dominant hypophosphatemic rickets caused by a FGF23 mutation in one family

In this report we describe different forms of clinical presentation of an autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) in 4 members of the same family as well as the treatment used in these patients and their response to it. Patient No 1: a 60 year old female who consulted for bone pain: Bone densitometry showed osteoporosis. Laboratory assays showed hypophosphatemia with low renal phosphate threshold, high total alkaline phosphatase, normal intact PTH and normal serum calcium. With neutral phosphate and calcitriol, the biochemical parameters normalized and bone densitometry improved significantly in less than a year. Patient No 2 her grand daughter consulted at 1 year and 8 months of age for growth retardation (height at percentile 3) and genu varum. Laboratory assays showed low serum phosphate and high total alkaline phosphatase; thickening and irregular epiphyseal borders of the wrists were observed radiologically. She began treatment with calcitriol and phosphorus with normalization of laboratory parameters and increase in growth (height increasing to percentile 50 after 20 months of therapy). Patient No 3: mother of patient No 2, she had no clinical manifestations and normal densitometry but presented low serum phosphate (1.9 mg/dl) that normalized with neutral phosphate therapy. Patient No 4: he was the youngest son of Patient No 1, who had had hypophosphatemic rickets, by age 5; his serum phosphate normalized without treatment At age 29, he presented normal serum phosphate and bone densitometry. Genomic DNA analysis performed in patient No 3, showed missense mutation with substitution of arginine at position 179 for glutamine. The family was catalogued as having autosomal dominant hypophosphatemic rickets/osteomalacia.

Describimos distintas formas de presentación clínica de un raquitismo hipofosfatémico autosómicodominante en 4 miembros de una misma familia y su respuesta al tratamiento. Paciente N° 1: de sexofemenino de 60 años que consultó por dolores costales y pélvicos, con osteoporosis densitométrica, hipofosfatemia con bajo umbral renal de fósforo, PTH intacta normal y calcemia normal. Tratada con fósforo neutro y calcitriol logró la normalización bioquímica y una notable mejoría de la densitometría en menos de un año. Paciente N° 2: su nieta, consultó al año y ocho meses de edad por presentar talla en percentil 3 y genu varum. En el laboratorio mostró hipofosfatemia y fosfatasa alcalina total muy elevada y en la Rx de mano, ensanchamiento y deflecamiento epifisario compatible con raquitismo. Tratada con fósforo neutro y calcitriol, normalizó los parámetros bioquímicos y logró un ascenso en el percentil de talla de 3 a 50 a los 20 meses de tratamiento. Paciente N° 3: la madre de la paciente N° 2, quien sin ninguna manifestación clínica y con densitometría ósea normal presentó hipofosfatemia que se normalizócon tratamiento con fosfato neutro. Paciente N° 4: el tío de la paciente N° 2, tuvo raquitismo hipofosfatémico de niño,y luego de los 5 años normalizó el fósforo sin tratamiento. Estudiado a los 29 años presentó fósforo normal y densitometría ósea normal. El análisis del ADN genómico de la paciente N° 3 mostró una mutación con sentido erróneo en el gen del factor de crecimiento fifroblástico 23 (sustitución de arginina por una glutamina en posición 179). Por lo tanto se llegó al diagnóstico de raquitismo/osteomalacia hipofosfatémico autosómico dominante.

Chronic indomethacin administration and its relation with the renal kallikrein kinin system during rat pregnancy

Resultados obtenidos en humanos y animales de experimentación muestran un aumento de la excreción de prostaglandinas vasodilatadoras y de Kallikreinas urinarias (KU) durante la preñez dando lugar a una hipótesis dando asignan a estas sustancias participación en la generación de los cambios hemodinámicos relacionados con la gestación. Para dilucidar el posible rol de estos sistemas hormonales se estudiaron ratas preñadas no tratadas y tratadas con indometacina 3mg/Kg/día en dos dosis diarias administradas por vía sc, durante 96 hs entre los días 14 a 18 de preñez. Se coleccionaron muestras de sangre y orina seriadas a lo largo de la preñez midiéndose creatinina en sangre y orina, diuresis de 24 hs, concentración de Kallikreinas urinarias, sodio y potasio. Ratas no preñadas con y sin tratamiento con indometacina, estudiadas en forma similar, se utilizaron como controles (Fig. 1). Las ratas preñadas mostraron un incremento del filtrado glomerular que fue máximo entre los días 14 a 18 de preñez, y descendío luego hacia el final de la gestación (Fig. 2, derecha). Los cambios en las diuresis fueron semejantes a los del clearance de creatinina (Fig. 2, izquierda) encontrándose un incremento de la reabsorción de sodio hacia el fianl de la preñez. La excreción de KU, por su parte, aumentó en la segunda semana de preñez precediendo al pico de hiperfiltración glomerular para luego descender progresivamente (Fig. 3), correlacionándose significativamente con la excreción de sodio (Fig. 4). El tratamiento con indometacina previno el aumento máximo del filtrado glomerular y de la excreción de agua entre los días 14 a 18 de preñez, induciendo un incremento de la excreción de KU y de sodio (Fig.2 y 3) . La falta de incremento del clearance de creatinina y el aumento de la excreción de KU inducidos por el tratamiento con indometacina sugieren que las prostaglandinas vasodilatadoras y el sistema kallikreina kinina renal podrían participar en la regulación de la hiperfiltración gestacional en la rata